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龙图腾网获悉复旦大学申请的专利一种(+)-生物素的全连续流制造方法获国家发明授权专利权，本发明授权专利权由国家知识产权局授予，授权公告号为：CN114409671B 。

龙图腾网通过国家知识产权局官网在2025-09-05发布的发明授权授权公告中获悉：该发明授权的专利申请号/专利号为：202210178957.X，技术领域涉及：C07D495/04；该发明授权一种(+)-生物素的全连续流制造方法是由陈芬儿;吴迦勒;程荡;姜梅芬;万力;王佳琦设计研发完成，并于2022-02-25向国家知识产权局提交的专利申请。

本一种(+)-生物素的全连续流制造方法在说明书摘要公布了：本发明公开了一种+‑生物素的全连续流制备方法。其包括：将环酸酐与联苯类手性丙二醇进行不对称开环反应，产物与硼氢化物进行选择性还原反应，再与无机矿酸进行环合反应，制得（3aS,6aR）内酯；（3aS,6aR）内酯与硫代试剂进行硫代反应，产物再与锌试剂在钯催化剂作用下进行Fukuyama偶联反应，产物在无机矿酸催化作用下进行消除反应，制得烯基戊酸酯化合物；烯基戊酸酯化合物在钯碳催化剂作用下还原制得戊酸酯；经水解反应制得戊酸盐；戊酸盐在无机矿酸作用下进行脱苄反应；本发明方法工艺过程连续进行，总时间极大缩短，总收率提高至48.7%，自动化程度高，时空产率高，适合于工业化生产。

本发明授权一种(+)-生物素的全连续流制造方法在权利要求书中公布了：1.一种+-生物素1的全连续流制备方法，其特征在于，反应在多级串联的微反应系统中进行，每级微反应系统包括连通的微反应混合器和微通道反应器；+-生物素的结构如式1所示 化学名称为3aS,4S,6aR-六氢-2-氧代-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-正戊酸，制备的具体步骤为： S1：将环酸酐2与联苯类手性丙二醇3在有机碱4存在下进行不对称开环反应，制得第一产物二羧酸单酯化合物5，其包含两个非对映异构体5a和5b，它们的结构式分别为： 其中，所述环酸酐2的结构式为： 所述联苯类手性丙二醇3为S-1,1-二联苯基-1,2-丙二醇类，其结构式为： 式中，R1是氢、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6烷氧基；R2是氢、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6烷氧基； 所述有机碱4为有机叔胺，记为NR3R4R5，选自三乙胺、三丙胺、三异丁胺、三正丁胺、三戊胺、三己胺、三庚胺、三辛胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷DABCO、4-二甲基氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯DBU中的一种，或其中多种的混合物； S2：将S1步骤生成的第一产物二羧酸单酯化合物5与硼氢化物6进行选择性还原反应，制得第二产物5-羟甲基-4-羧酸化合物7； S3：将S2步骤生成的第二产物5-羟甲基-4-羧酸化合物7与无机矿酸8进行环合反应，制得第三产物3aS,6aR内酯9，其结构式为： S4：将S3步骤生成的第三产物3aS,6aR内酯9与硫代试剂10进行硫代反应，制得第四产物3aS,6aR硫内酯11，其结构式为： 所述硫代试剂10的结构式为： 其中，R6为C1～C6烷基、C3～C6环烷基，X为氧或硫，Q为钾或钠； S5：将S4步骤生成的第四产物3aS,6aR硫内酯11与锌试剂12在钯催化剂催化作用下进行Fukuyama偶联反应，制得第五产物羟基戊酸酯化合物13，结构式为： 所述锌试剂12的结构式为： 式中，Y为氟、氯、溴、碘中的任一种；R7为C1～C6烷基、C3～C6环烷基、单取代或多取代芳基或芳烷基； S6：将S5步骤生成的第五产物羟基戊酸酯化合物13在无机矿酸14催化作用下进行消除反应，制得第六产物烯基戊酸酯化合物15，其结构式为： S7：将S6步骤生成的第六产物烯基戊酸酯化合物15在钯碳催化剂作用下进行选择性还原反应，制得第七产物戊酸酯16，其结构式为： S8：将S7步骤生成的第七产物戊酸酯16在无机碱17作用下进行水解反应，制得第八产物戊酸盐18，其结构式为： 其中，Z为钠或钾离子； S9：将S8步骤生成的第八产物戊酸盐18在无机矿酸19作用下进行脱苄反应，制得目标产物+-生物素1； 其中，步骤S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8和步骤S9依次无间断连续进行；步骤S2在S1后进行，步骤S3在S2后进行，步骤S4在S3后进行，步骤S5在S4后进行，步骤S6在S5后进行，步骤S7在S6后进行，步骤S8在S7后进行，步骤S9在S8后进行； 步骤S1中，环酸酐2与联苯类手性丙二醇3在有机碱4存在下进行的不对称开环反应在第一个微通道反应器内进行；环酸酐2的溶液进入第一个微混合器的一个流体入口，联苯类手性丙二醇3与有机碱4的溶液进入第一个微混合器的另一个流体入口，第一个微混合器的出口与第一个微通道反应器的一个流体入口直接连接；环酸酐2的溶液与联苯类手性丙二醇3及有机碱4的溶液经第一个微混合器混合后紧接着直接进入第一个微通道反应器内进行连续不对称开环反应；并且：控制所述第一个微混合器内的温度为-20～80℃； 控制所述第一个微通道反应器内的温度为-20～80℃； 所述的第一个微通道反应器是管式微通道反应器或板式微通道反应器；所述管式微通道反应器的内径为100微米～10毫米；所述板式微通道反应器包括从上至下依次设置的第一换热层、反应层和第二换热层；所述反应层设有反应流体通道；所述反应流体通道的水力直径为100微米～10毫米； 所述的第一个微通道反应器是振荡式微通道反应器； 控制进入第一个微混合器的两股反应液的总流量，使得从第一个微混合器流出的混合反应物料在第一个微通道反应器内的停留时间在1～40分钟范围内； 步骤S2中，第一产物二羧酸单酯化合物5与硼氢化物6进行的选择性还原反应在第二个微通道反应器内进行；第一个微通道反应器的出口与第二个微混合器的一个流体入口连接，从第一个微通道反应器流出的反应液直接进入第二个微混合器的这个流体入口，硼氢化物6溶液进入第二个微混合器的另一个流体入口，第二个微混合器的出口与第二个微通道反应器的一个流体入口直接连接；从第一个微通道反应器流出的反应液与硼氢化物6溶液经第二个微混合器混合后紧接着直接进入第二个微通道反应器内进行连续选择性还原反应； 控制第二个微混合器内的温度为0～100℃； 控制第二个微通道反应器内的温度为0～100℃； 所述第二个微通道反应器是管式微通道反应器或板式微通道反应器；所述管式微通道反应器的内径为100微米～10毫米；所述板式微通道反应器包括从上至下依次设置的第一换热层、反应层和第二换热层；所述反应层设有反应流体通道；所述反应流体通道的水力直径为100微米～10毫米； 第二个微通道反应器的出口与第二A微混合器的一个流体入口连接，第二A微混合器的另一个流体入口通入水，流出第二个微通道反应器的反应混合液与水在第二A微混合器内混合，之后进入第一个连续液液萃取器，用乙酸乙酯或甲苯萃取后，有机相从第一个连续液液萃取器的有机相出口流出，水相从第一个连续液液萃取器的水相出口流出，收集有机相，回收所述联苯类手性丙二醇3供重复利用； 步骤S3中，第二产物5-羟甲基-4-羧酸化合物7与无机矿酸8溶液进行连续环合反应在第三个微通道反应器内进行；第一个连续液液萃取器的水相出口与第三个微混合器的一个流体入口连接，从第一个连续液液萃取器的水相出口流出的反应液直接进入第三个微混合器的这个流体入口，无机矿酸8溶液进入第三个微混合器的另一个流体入口，第三个微混合器的出口与第三个微通道反应器的一个流体入口直接连接；从第二个微通道反应器流出的反应液与无机矿酸8溶液经第三个微混合器混合后紧接着直接进入第三个微通道反应器内进行连续环合反应； 所述第三个微通道反应器是管式微通道反应器或板式微通道反应器；所述管式微通道反应器的内径为100微米～10毫米；所述板式微通道反应器包括从上至下依次设置的第一换热层、反应层和第二换热层；所述反应层设有反应流体通道；所述反应流体通道的水力直径为100微米～10毫米； 第三个微通道反应器的出口与第二个连续液液萃取器的一个流体入口连接，流出第三个微通道反应器的反应混合液紧接着进入第二个连续液液萃取器，用乙酸乙酯或甲苯萃取后，有机相从第二个连续液液萃取器的有机相出口流出，水相从第二个连续液液萃取器的水相出口流出；第二个连续液液萃取器的有机相出口与第一个连续提浓器的入口连接，从第二个连续液液萃取器的有机相出口流出的反应液进入第一个连续提浓器进行连续提浓； 步骤S4中，3aS,6aR内酯9与硫代试剂10的硫代反应在第四个微通道反应器内进行；第一个连续提浓器的出口与第四个微混合器的一个流体入口连接，从第一个连续提浓器的出口流出的反应液直接进入第四个微混合器的这个流体入口，硫代试剂10的溶液进入第四个微混合器的另一个流体入口，第四个微混合器的出口与第四个微通道反应器的一个流体入口直接连接，第四个微通道反应器的出口与第一个背压阀的入口连接；从第一个连续提浓器的出口流出的反应液和硫代试剂10的溶液经第四个微混合器混合后紧接着直接进入第四个微通道反应器内进行连续硫代反应；流出第四个微通道反应器的反应液接着进入第一个背压阀； 控制第四个微混合器内的温度控制为60～250℃； 控制第四个微通道反应器内的温度为60～250℃； 所述的第四个微通道反应器是管式微通道反应器或板式微通道反应器；所述管式微通道反应器的内径为100微米～10毫米；所述板式微通道反应器包括从上至下依次设置的第一换热层、反应层和第二换热层；所述反应层设有反应流体通道；所述反应流体通道的水力直径为100微米～10毫米； 控制混合反应物料在第四个微通道反应器内的停留时间为1～30分钟； 所述第一个背压阀的背压值设置为0.1～2Mpa； 步骤S5中，3aS,6aR硫内酯11与锌试剂12的Fukuyama偶联反应在第五个微通道反应器内进行；第一个背压阀的出口与第五个微混合器的一个流体入口连接，从第一个背压阀的出口流出的反应液进入第五个微混合器的这个流体入口，含钯催化剂的锌试剂溶液进入第五个微混合器的另一个流体入口；第五个微混合器的出口与第五个微通道反应器的一个流体入口连接，从第五个微混合器流出的反应液直接进入第五个微通道反应器的这个流体入口，第五个微通道反应器的出口与第二个背压阀的入口连接；从第一个背压阀流出的反应液与含钯催化剂的锌试剂溶液经第五个微混合器混合后形成的反应混合液紧接着直接进入第五个微通道反应器内进行连续Fukuyama偶联反应；流出第五个微通道反应器的反应混合液紧接着直接进入第二个背压阀； 所述的第五个微通道反应器是管式微通道反应器或板式微通道反应器；所述管式微通道反应器的内径为100微米～10毫米；所述板式微通道反应器包括从上至下依次设置的第一换热层、反应层和第二换热层；所述反应层设有反应流体通道；所述反应流体通道的水力直径为100微米～10毫米； 控制混合反应物料在第五个微通道反应器内的停留时间为0.5～30分钟； 步骤S6中，所述第五产物羟基戊酸酯化合物13在无机矿酸14溶液作用下的消除反应在第六个微通道反应器内进行；第二个背压阀的出口与第六个微混合器的一个流体入口连接，从第二个背压阀的出口流出的反应液直接进入第六个微混合器的这个流体入口，无机矿酸14溶液进入第六个微混合器的另一个流体入口；第六个微混合器的出口与第六个微通道反应器的一个流体入口直接连接，从第六个微混合器流出的反应混合液直接进入第六个微通道反应器的这个流体入口；从第二个背压阀的出口流出的反应混合液与无机矿酸14溶液经第六个微混合器混合后紧接着直接进入第六个微通道反应器内进行连续消除反应； 第六个微通道反应器的出口与第一个连续液液分离器的一个流体入口连接，流出第六个微通道反应器的反应混合液紧接着直接进入第一个连续液液分离器，水相从第一个连续液液分离器的水相出口流出，有机相从第一个连续液液分离器的有机相出口流出； 所述第六个微通道反应器是管式微通道反应器或板式微通道反应器；所述管式微通道反应器的内径为100微米～10毫米；所述板式微通道反应器包括从上至下依次设置的第一换热层、反应层和第二换热层；所述反应层设有反应流体通道；所述反应流体通道的水力直径为100微米～10毫米； 控制所述第六个微通道反应器内的温度为5～100℃； 控制混合反应物料在所述第六个微通道反应器内的停留时间为0.5～30分钟； 步骤S7中，第六产物烯基戊酸酯化合物15在钯碳催化剂作用下的加氢还原反应在第七个微通道反应器内进行；第一个连续液液分离器的有机相出口与第七个微混合器的一个流体入口连接，从第一个连续液液分离器的有机相出口流出的反应液直接进入第七个微混合器的这个流体入口，氢气进入第七个微混合器的另一个流体入口；第七个微混合器的出口与第七个微通道反应器的一个流体入口直接连接，从第七个微混合器流出的反应混合液直接进入第七个微通道反应器；从第一个连续液液分离器的有机相出口流出的反应液与氢气经第七个微混合器混合后紧接着直接进入第七个微通道反应器内进行连续加氢还原反应；第七个微通道反应器的出口与一个缓冲罐连接，缓冲罐底部装有带阀门的液体出口，顶部有与氮气管路连接的第一接口，与第七个微通道反应器的出口连接的第二接口，以及一个与背压阀连接的第三接口；所述第一接口接入氮气，用于给所述缓冲罐提供压力，接入氮气的压力可调范围为0.1～2.0Mpa，所述第三接口与第三个背压阀连接；所述第三个背压阀的背压范围为0.1～1.5Mpa；接入氮气的压力值要比第三个背压阀设置的背压值大0.2～1.0Mpa；所述第二接口与第七个微通道反应器的出口连接； 控制所述第七个微混合器内的温度为10～120℃； 控制所述第七个微通道反应器内的温度为15～120℃； 控制混合反应物料在第七个微通道反应器内的停留时间为0.1～30分钟； 所述第七个微通道反应器是填充有钯碳催化剂的微型固定床反应器；所述微型固定床反应器的内径为1毫米～100毫米； 步骤S8中，第七产物戊酸酯16在无机碱17溶液作用下进行的水解反应在第八个微通道反应器内进行；所述缓冲罐内的反应液输送到第八个微混合器的一个流体入口，无机碱17溶液进入第八个微混合器的另一个流体入口；第八个微混合器的出口与第八个微通道反应器的一个流体入口直接连接，从第八个微混合器流出的反应混合液直接进入第八个微通道反应器内进行连续水解反应； 第八个微通道反应器的出口与第二个连续液液分离器的一个流体入口连接，流出第八个微通道反应器的反应混合液紧接着直接进入第二个连续液液分离器，水相从第二个连续液液分离器的一个水相出口流出，有机相从第二个连续液液分离器的有机相出口流出； 控制所述第八个微混合器内的温度为2～120℃； 控制所述第八个微通道反应器内的温度为15～150℃； 所述第八个微通道反应器是管式微通道反应器，或板式微通道反应器；所述管式微通道反应器的内径为100微米～50毫米；所述板式微通道反应器的反应流体通道的水力直径为100微米～50毫米； 控制混合反应物料在第八微通道反应器内的停留时间控制在0.1～30分钟范围内； 步骤S9中，第八产物戊酸盐18在无机矿酸19溶液作用下的脱苄反应在第九个微通道反应器内进行；从第二个连续液液分离器的水相出口流出的反应液进入第九个微混合器的一个流体入口，无机矿酸19溶液进入第九个微混合器的另一个流体入口；第九个微混合器的出口与第九个微通道反应器的一个流体入口连接，从第九个微混合器流出的反应混合液直接进入第九个微通道反应器内进行连续脱苄反应； 控制所述第九个微混合器内的温度为-10～25℃； 控制所述第九个微通道反应器内的温度为25～200℃； 控制混合反应物料在第九个微通道反应器内的停留时间为0.1～30分钟； 所述第九个微混合器为T型微混合器、Y型微混合器、同轴流动微混合器或流动聚焦微混合器中的任一种； 所述第九个微通道反应器是管式微通道反应器，或板式微通道反应器；所述管式微通道反应器的内径为100微米～50毫米；所述板式微通道反应器的反应流体通道的水力直径为100微米～50毫米； 所述第九个微通道反应器是微波流动化学反应器； 所述第九个微通道反应器的出口与第十个微通道反应器的一个流体入口连接，流出第九个微通道反应器出口的反应液直接进入第十个微通道反应器； 所述第十个微通道反应器是管式微通道反应器，或板式微通道反应器；所述管式微通道反应器的内径为1毫米～10毫米；所述板式微通道反应器的反应流体通道的水力直径为1毫米～10毫米； 控制第十个微通道反应器内的温度在-35～10℃范围内，目标产物可以结晶析出，收集流出第十个微通道反应器的反应混合液过滤即得目标产物+-生物素。

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